朱元璋对刘伯温动了杀心，马皇后得知后，赶紧给刘伯温送去一篮水果。刘伯温打开一看，立刻明白了马皇后的用意。第二天，刘伯温便找到朱元璋：“陛下，臣有一个字不会写，请陛下教教我。”刘伯温这才逃过一劫。
元至正十九年（1359年），刘伯温被引见到朱元璋面前。朱元璋尚未称帝，但已经据有一方。刘伯温入幕之后，很快提出作战次序，主张先攻陈友谅，再取张士诚。
这一意见后来在至正二十三年（1363年）鄱阳湖之战中得到验证，朱元璋一举击败陈友谅，局势由此转折。
洪武元年（1368年）明朝建立之后，朱元璋开始整顿政务，刘伯温被任为翰林学士承旨，参与制度制定。
刘伯温性格直接，主张依法治官，不愿依附权贵。中书省的核心人物李善长，则更注重人情网络，两人的分歧逐渐显露。
有一次，刘伯温弹劾官员失职，坚持严惩。李善长出面缓和，希望从轻处理。刘伯温没有退让。自此，朝中形成隐约对立。刘伯温心里清楚，这样下去不会有好结果，但仍未收敛。
不久之后，另一层隐患浮出水面。朱元璋开始考虑丞相人选。洪武初年，中书省权力极大，谁居其位，便可左右政局。
刘伯温被问及人选时，明确表示胡惟庸不可用。《明史》有记：“基尝言惟庸不可任。”这一判断后来被事实证明正确。
当时的胡惟庸已逐渐进入权力中心。洪武三年前后，胡惟庸任右丞相，权势日重。刘伯温的反对意见，自然传入其耳中。胡惟庸为人谨慎而多疑，不会当场发作，却开始在暗中留意刘伯温的一举一动。
宫中气氛也在变化。朱元璋在统一之后，对功臣的态度逐渐转向警惕。朱元璋反复强调“防臣下专权”。刘伯温虽无结党行为，但名望过高，言辞过直，这些都可能被视为隐患。
那段时间，刘伯温已经意识到局势不稳。洪武四年（1371年），刘伯温主动请求归乡。朱元璋准其回到浙江青田。
这一决定在当时看似平常，实则是一次自保。有人说：“能退一步者，未必弱；不退者，往往无路。”这句话放在刘伯温身上，颇为贴切。
回到青田后，刘伯温并未彻底远离朝局。他仍关注朝廷动向，也有人前来请教。胡惟庸的权力却在不断扩大。
到了洪武八年（1375年），刘伯温病重去世。关于其死因，正史记载为病逝，但后世多有议论，认为可能与胡惟庸集团有关，这一点虽无确证，却长期存在争议。
几年之后，洪武十三年（1380年），胡惟庸案爆发。朱元璋以谋反罪诛杀胡惟庸，并牵连大批官员。李善长亦在此案中被赐死。
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